发布日期:2021-4-21 来源:本站 返回列表
项目简介:
候选药物海普诺(HPN)是国家“十一五”863 项目和重大新药创制支持下研发的靶向 2 型糖尿病的新型卤代海洋药物,以松节藻中分离得到的活性溴酚BPN 为先导(IC50 = 0.84 μM),经结构修饰得到的全新化合物,不仅具有更强的PTP1B抑制活性和选择性(IC50 = 0.63 μM,SI> 70),而且在动物体内表现出良好的降血糖疗效,成功降低db/db 鼠的摄食量,控制体重增长,显著降低实验动物的糖化血红蛋白水平与糖化血清蛋白水平,效果优于临床一线用药“二甲双胍”,且安全性好,有望成为治疗2型糖尿病与肥胖症的海洋新药。
核心技术:
蛋白酪氨酸磷酸酶 1B(protein tyrosine phosphatase 1B,PTP1B)是胰岛素信号转导通路中的重要负性调控因子,已成为治疗2型糖尿病的极具吸引力的靶点。PTP1B抑制剂是研发抗 2 型糖尿病药物的重要方向,目前还没有药物上市。
目前大多数基于 PTP1B 催化位点设计的化合物因为极性大,通常膜通透性很差,成为 PTP1B 抑制剂研发的瓶颈,研发 PTP1B 抑制剂最大的挑战在于其是否有适合的选择性、足够的细胞渗透能力及其是否可以口服利用。山东大学史大永课题组组以松节藻中分离得到的活性溴酚化合物 BPN(IC50 = 0.84μmol/L)为先导,经过结构修饰得到了 HPN。该化合物从化学结构、生物活性以及制备方法方面受到一系列专利保护,有力保障了项目技术创新的安全性。除此之外, HPN 还具备三大优势,克服了现有PTP1B 抑制剂的研发瓶颈。
优势 1:高度特异性酶活抑制剂。HPN 不仅具有更强的 PTP1B 抑制活性(IC50 = 0.63 μM)和选择性(SI > 70),而且属于竞争性抑制剂,与 PTP1B 催化位点结合。
优势 2:良好的细胞膜通透性。处理后骨骼肌细胞 C2C12 细胞裂解液中检测到HPN 的比例为20.5%,表明HPN 成功地穿过了质膜且在胞内累积。
优势3:口服有效,安全低毒。在db/db 鼠模型中表现出良好的降血糖疗效,能够显著降低实验动物的糖化血红蛋白水平与糖化血清蛋白水平,优于临床一线
用药“二甲双胍”;急性毒性实验结果表明在最大给药容量与最大给药浓度条件下,动物无死亡,未见明显中毒反应。
成果及应用案例
HPN 拥有完全自主知识产权,已从化学结构、生物活性以及制备方法方面受到一系列专利保护,有力保障了项目技术创新的安全性,目前针对溴系列化合
物已申请国家发明专利 35 项(已授权 21 项);针对 PTP1B 抑制剂研究,全球公开授权专利共 48 件,其中本课题组占 17 件(包括 1 件美国专利),具有良好的新药开发前景。
市场前景:
糖尿病严重威胁人类健康,目前全球有 3.82 亿人患有糖尿病,估计 2035 年将增至 5.92 亿人,胰岛素抵抗及其分泌缺陷是导致糖尿病发病的重要机制,目前医学界尚未找到根治糖尿病的方法,临床上主要依赖药物进行病情控制。近年来糖尿病药物研发聚焦于五大新兴靶点:葡萄糖激酶抑制剂(AZD1656,阿斯利康)、DPP-4 抑制剂(西他列汀,默克)、GLP1 受体激动剂(艾塞那肽,礼来)、SGLT-2 抑制剂(鲁格列净,瑞士诺华)以及 PTP1B 抑制剂,其中前四类已有药物上市,但在使用过程中均存在一定弊端。继 2007 年罗格列酮等被 FDA要求黑框警示外(可导致心肌衰竭或增加肺炎等风险),2015 年 5 月 FDA 警告称 SGLT-2 抑制剂可能会导致酮症酸中毒,同年 8 月 FDA 通告称 DPP-4 抑制剂可能会导致严重甚至致残性的关节疼痛等副作用。糖尿病患者需长期用药,因此市场急需安全性更高的降糖药物。