成果简介：

       目前治疗肝癌的一线药物只有索拉非尼，但在临床治疗中存在严重肠胃黏膜损伤出血、皮肤病变等毒副作用。针对高效低毒抗肝癌药物的紧缺局面，本项目成功挖掘到靶向抑制肝癌活性强、毫摩尔级低毒性的候选药物 4β-(5-氟苯并恶唑 /5-氟苯并噻唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素，而索拉菲尼的毒性均为微摩尔级。通过磷酸酯化修饰前药策略显著提高了 4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素的水溶性 12 mg/L，脂水分配系数分别为 4.8 和5.2，符合国家药品监督管理局(NMPA)建议的成药性脂水分配系数区间(3-6)。体内毒性评价表明，与索拉菲尼(LD50 为 267.45 mg/kg)相比，4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素磷酸酯的 LD50 为 611.27 和 600.25 mg/kg，无器官炎症损伤，体内整体毒性显著降低。毒理学研究表明，4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素能特异性激活正常肝脏细胞的 DNA 损伤应激修复途径，从而降低了对正常细胞毒性。30 mg/kg 剂量每隔 2 天腹腔给药一次，20 天后 4β-(5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑)-4′-去甲基表鬼臼毒素对肝癌 HpeG2 实体瘤抑制率分别为77%和80%，体内实体瘤抑制效果好。该研究成果发表在药学领域国际知名学术期刊 European Journal of Medicinal Chemistry 2018, 158:951-964. 申请中国发明专利 201710912793.8，国际专利(PCT/CN2018/089832 已进入美国、欧洲和日本申请阶段，有望开发为1.1 类肝癌治疗新药。

       应用情况：
       目前正在临床前研究中。